Das Problem mit Zonulin im Darm

Der Darm hat Aufgaben zu lösen, die sich gegenseitig widersprechen: Auf der einen Seite soll er zum Beispiel Nährstoffe aus unserem Essen so gut wie möglich durch die Darmwand in den Körper aufnehmen und so für die Energiegewinnung und als Baumaterial für Körpergewebe und -organe nutzbar machen. Gleichzeitig soll der Darm uns vor schädlichen Stoffen schützen, die entweder über die Ernährung in den Darm gelangen oder sich dort durch Gärung o.Ä. bilden können. Diese Stoffe sollten die Darmwand nicht passieren.

Damit der Darm diese widersprüchlichen Dinge leisten kann, besitzt er ein ausgeklügeltes System an Transportmechanismen und Schutzbarrieren, die er selbst reguliert, wie es gerade gebraucht wird. Ein wichtiger Teil solcher Schutzbarrieren sind die sogenannten „Tight Junctions“ – zu Deutsch: enge Verbindungen. Sie sitzen in den Spalten zwischen den Darmzellen und bilden dort feine aber feste „Wülste“ aus Proteinen, die um jede Zelle herum reichen. So werden die klitzekleinen Spalte zwischen den Zellen abgedichtet. Doch da es manchmal wichtig ist, dass etwas durch die Spalte hindurch geht, dafür hat der Darm das Zonulin. Es ist der „Generalschlüssel“ für alle tight junctions und öffnet sie, wenn es nötig ist.

Dabei gilt, je mehr Zonulin da ist, desto stärker durchlässig ist der Darm.

Zonulin und Leaky Gut

Wie arbeitet Zonulin? Es ist ein humanes Protein , das an der Regulation der interzellulären Kontakte (Tight junctions) in der Darmwand beteiligt ist. Es bindet an einen spezifischen Rezeptor an der Oberfläche von Darmwandepithelzellen. Dadurch wird eine Kaskade biochemischer Ereignisse aktiviert, die die Öffnung der Tight junctions induzieren und die Durchlässigkeit der Darmepithelzellen erhöhen. Als Folge passieren unterschiedliche Substanzen die Darmbarriere und Autoimmunreaktionen können ausgelöst werden.

Zonulin steuert die Durchlässigkeit der Darmepithelien

Beim Leaky Gut Syndrom sind die Tight junctions in der Darmschleimhaut durchlässig. Dadurch gelangen fettunlösliche Stoffe, Mikroben und ihre Bruchstücke, unvollständig gespaltene Nahrungsbestandteile und Schadstoffe ungehindert in den Blutkreislauf. Die Fremdstoffe überlasten die Leber und lösen immunologische Reaktionen und Fehlregulationen aus – mit weitreichenden Konsequenzen.

Das Regulatorprotein Zonulin ist ein geeigneter Marker, um die Durchlässigkeit der Darmschleimhaut zu messen. Zonulin reguliert den Austausch von Flüssigkeit, Makromolekülen und Leukozyten zwischen dem Blutstrom und dem Darmlumen.

Verschiedene Reize veranlassen die Darmepithelzellen, Zonulin in das Darmlumen und in die Blutgefäße abzugeben. Beispiele sind der direkte Kontakt zu Bakterien bei fehlender oder unterbrochener intestinaler Mukusschicht und der Kontakt zu Gliadin. Gliadin ist ein Bestandteil von Gluten. Das Zonulin bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche der Darmepithelzellen und löst eine Signalkaskade aus, durch die sich das Zytoskeletts der Zelle zusammenzieht. In der Folge öffnen sich die Tight junctions. Findet die Zonulin vermittelte Öffnung der Tight junctions wiederholt und verstärkt statt, entwickelt sich das Leaky gut-Syndrom.

Gluten stimuliert Zonulin

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Alessio Fasano stellten fest, dass bei Zöliakie- und Typ-1-Diabetes-mellitus-Patienten das Zonulin-Zonulinrezeptor-System stärker aktiviert ist. Patienten mit aktiver Zöliakie zeigen erhöhte Konzentrationen von Zonulin und Zonulin-Antikörpern im Vergleich zu Nicht-Zöliakiepatienten und Patienten in Remission unter glutenfreier Diät. Gliadin in Gluten stimuliert Zonulin. Die Folge ist eine Öffnung der Zwischenräume der Darmzellen. Dadurch wird der Darm durchlässig, die Folge ist das Leaky Gut Syndrom.

Im Hinblick auf den autoimmunbedingten Typ-1-Diabetes konnte in Versuchen mit Ratten gezeigt werden, dass der Anstieg der Zonulin-Spiegel und die erhöhte Durchlässigkeit der Darmwand einer Typ-1-Diabeteserkrankung zeitlich vorausgehen. Umgekehrt konnte im Tierexperiment ein Typ-1-Diabetes verhindert werden, wenn das Protein Zonulin blockiert wurde.

Darüber hinaus wurde berichtet, dass viele Zöliakiepatienten auch an anderen Autoimmunkrankheiten leiden. Es wird vermutet, dass bei der Entwicklung von Zöliakie und anderen Autoimmunerkrankungen wie insulinabhängiger Diabetes, Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis, erhöhte Zonulin-Spiegel einen entscheidenden Faktor darstellen.

Liegen erhöhte Zonulinwerte vor entstehen Folgeprobleme:

Große Proteinstücke aus dem Nahrungsbrei gelangen in die Darmwand und ins Lymphsytem. Dort erkennt das Immunsystem diese Verbindungen als Fremdkörper. Die nachfolgende Antikörperbildung kann zu Nahrungsmittelallergien führen.
Diese Reaktionen erzeugen Entzündungen, die das Leaky Gut Syndrom verstärken.
Entzündungen erzeugen Radikale in den entsprechenden Organen und erzeugen Gewebeschäden sowie Verlust an Antioxidantion und Vitalstoffen wie beispielsweise Zink, Magnesium oder Calcium.

Im Rahmen der vermehrten Abwehraktivität können fehlgesteuerte Immunreaktionen auftreten, die körpereigenes Gewebe zerstören mit der möglichen Folge einer Autoimmunerkrankung.

Weizen und andere glutenhaltige Getreide werden von vielen Menschen nicht gut vertragen. Dennoch hält sich weiterhin hartnäckig der Glaube, dass Vollkorn-Getreide(produkte) unbedingt in eine gesunde Ernährung gehören. Inzwischen ist eine Ursache der schlechten Verträglichkeit gefunden: Gliadin (ein Teil des Glutens) in der Nahrung lässt Zonulin im Darm ansteigen. Das bedeutet, dass glutenhaltige Getreide –allem voran Weizen – langfristig den Darm löchrig machen können.

Aber auch bei Gesunden ist ein Anstieg des Zonulins nach dem Genuss von Weizen zu beobachten. Es ist also für jeden Menschen ungünstig, täglich Weizen zu sich zu nehmen. Wer schon Ärger mit seinem Darm hat, sollte möglichst ganz auf glutenhaltige Lebensmittel verzichten.

Zonulin - Serummarker zur Quantifizierung der Darmpermeabilität

Tight Junctions

Abb.1 Tight junctions verschließen die Zellzwischenräume in der Darmschleimhaut. Ihre Integrität wird von Zonulin reguliert. Zonulin wird von der Darmschleimhaut sezerniert und bewirkt durch Bindung an spezifische Rezeptoren die Kontraktion des Zytoskeletts und somit die Öffnung der interepithelialen Kanäle. In den Abbildungen sind Ausschnitte von oben dargestellt.
Links: intakte tight junctions
Rechts: nach Zonulineinwirkung geöffnete Zellzwischenräume in der Darmwand

Bild: ©http://www.imd-berlin.de

Klinische Studien

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie, Diabetes mellitus aber auch anderen Autoimmunerkrankungen sowie gestörter Darmflora z.B. nach antibiotischer Therapie konnte gezeigt werden, dass erhöhte Zonulinspiegel im Serum mit einer gesteigerten Darmpermeabilität korrelieren. Als Referenzmethode wurde in mehreren Studien der Laktose / Mannitol-Quotient im Urin nach oraler Belastung herangezogen. Bei Patienten mit Zöliakie konnte man zeigen, dass bei strenger glutenfreier Diät die Zonulinspiegel parallel zum Abfall von Entzündungsparametern zurückgehen.